Notre équipe étudie l'homéostasie métabolique en réponse aux cycles alimentaires, en se concentrant sur la détection des nutriments et l'anticipation de l'horloge circadienne. Nous centrons nos recherches sur la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) de classe III, un capteur de nutriments hautement conservé présent chez tous les eucaryotes. Au niveau cellulaire, la PI3K s'engage dans des complexes multiprotéiques distincts pour sa fonction canonique de kinase lipidique afin de générer le second messager PI3P ; assurant l'endocytose, l'autophagie, et l'activité lysosomale.

Nos travaux antérieurs ont démontré l'impact de la PI3K de classe III sur le métabolisme du glucose et des lipides dans le foie. Néanmoins, nous cherchons à découvrir comment elle interagit avec les horloges biologiques et la communication inter-organes. Comprendre son rôle dans le vieillissement sain et les dysfonctionnements hérités des voies métaboliques pourrait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques. Ainsi, notre objectif est d'établir la PI3K de classe III comme un capteur clé reliant les fluctuations des nutriments au métabolisme cellulaire par le contrôle de l'expression génique, de l'activité des voies métaboliques, et de la fonction des organites.

Nos travaux de recherche abordent des questions cruciales et non résolues dans le domaine de l'homéostasie métabolique :

1. Le rôle des réservoirs subcellulaires de la PI3K de classe III dans la régulation métabolique - Nos travaux révèlent de nouvelles fonctions métaboliques associées aux réservoirs nucléaires et lysosomaux de la PI3K de classe III. Nous explorons leur impact sur la flexibilité métabolique cellulaire, en mettant l'accent sur le contrôle exercé par la PI3K de classe III sur l'horloge circadienne du foie, orchestrant la rythmicité métabolique. Nos investigations s'étendent à la compréhension de son rôle dans la coordination des activités des horloges périphériques, essentielles pour maintenir l'équilibre métabolique, la longévité et la santé.
2. Intégration de l'ancienne protéine kinase Vps15 dans l'homéostasie métabolique - Chez la levure, un mutant inactif en protéine kinase de Vps15 imite les effets de la perte complète du gène dans l'autophagie et le trafic. Cependant, son rôle et son importance chez les mammifères restent largement méconnus. Nous introduisons un nouveau mutant de souris avec la protéine kinase Vps15 inactivée. Par le criblage de substrats, nous visons à élucider sa fonction dans la détection des nutriments et l'homéostasie métabolique.
3. Exploiter les connaissances sur la PI3K de classe III pour élucider des maladies humaines rares - Nous utilisons des organoïdes dérivés de patients et des modèles cellulaires en combinaison avec la génomique fonctionnelle pour découvrir les mécanismes sous-jacents aux maladies humaines rares. Notre objectif est d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, en particulier dans la lutte contre l'atrésie biliaire et les maladies de stockage lysosomal.

Notre programme de recherche vise à éclairer ces questions métaboliques complexes, contribuant ainsi à une compréhension plus approfondie de la régulation métabolique et au potentiel développement de stratégies thérapeutiques innovantes.