L'objectif de nos travaux est d'explorer les voies de signalisation des récepteurs Toll-like intracellulaires en homéostasie et au cours de l’inflammation dans les cellules dendritiques.

Les récepteurs Toll-like (TLR) détectent différents produits microbiens et jouent un rôle prépondérant dans les réponses immunitaires, innée et adaptative. Les TLR se divisent en deux familles : les TLR membranaires, qui détectent la présence de protéines et de lipides bactériens, et les TLR intracellulaires (TLR3, 7 et 9), localisés dans les endosomes, qui reconnaissent respectivement les ARN simple brin, les ARN double brin et l'ADN CpG méthylé des agents pathogènes. En absence de stimulation, les TLR intracellulaires sont retenus dans le réticulum endoplasmique (RE) avec une autre protéine résidente du RE, l'UNC93B1. Suite à la détection d'acides nucléiques, les TLR intracellulaires se dirigent vers les endosomes où un clivage protéolytique est nécessaire pour leur activation et pour recruter les protéines adaptatrices MyD88 et TRIF. Leur signalisation qui conduit à la production de cytokines pro-inflammatoires et à l'expression de molécules co-stimulatrices à la surface cellulaire, est essentielle pour induire l'immunité adaptative dans les cellules dendritiques. La protéine chaperonne UNC93B1 est indispensable au pliage et au trafic des TLR et définit également leur seuil d'activation. En effet, une signalisation excessive des TLR7 ou TLR9 peut conduire à l'auto-immunité et à la mort. Ainsi, caractériser de nouveaux facteurs impliqués dans les voies de signalisation des TLR est crucial pour déterminer les influences sur l'issue de la réponse immunitaire.

Nos principaux objectifs sont :

1. Identifier de nouveaux acteurs d'interaction pour UNC93B1 et étudier les mécanismes moléculaires par lesquels UNC93B1 modélise leur fonction.
2. Évaluer les actions du TLR9 dans la microglie par rapport aux cellules immunitaires périphériques lors du développement de la maladie d'Alzheimer en utilisant des modèles spécifiques de souris dépourvues de TLR9 ainsi que dans la forme humaine de la maladie.
3. Explorer le rôle du TLR9 dans la tolérance immunitaire et la réponse au cancer.